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ZYPREXA VELOTAB 5 mg, 10 mg, 15 mg, y 20 mg comprimidos bucodispersables. 2. Composición cualitativa y cuantitativa Cada comprimido recubierto contiene 2,5 mg de olanzapina. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto contiene 102 mg de lactosa monohidrato. Cada comprimido recubierto contiene 5 mg de olanzapina. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto contiene 156 mg de lactosa monohidrato. Cada comprimido recubierto contiene 7,5 mg de olanzapina. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto contiene 234 mg de lactosa monohidrato. Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de olanzapina. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto contiene 312 mg de lactosa monohidrato. Cada comprimido recubierto contiene 15 mg de olanzapina. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto contiene 178 mg de lactosa monohidrato. Cada comprimido recubierto contiene 20 mg de olanzapina. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto contiene 238 mg de lactosa monohidrato. Cada comprimido bucodispersable contiene 5 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido bucodispersable contiene 0,60 mg de aspartamo 0,1125 mg de sodio metil parahidroxibenzoato de propilo 0,0375 mg de sodio parahidroxibenzoato Cada comprimido bucodispersable contiene 10 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido bucodispersable contiene 0,80 mg de aspartamo 0,15 mg de sodio metil parahidroxibenzoato de propilo 0,05 mg de sodio parahidroxibenzoato Cada comprimido bucodispersable contiene 15 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido bucodispersable contiene 1,20 mg de aspartamo 0,225 mg de sodio metil parahidroxibenzoato de propilo 0,075 mg de sodio parahidroxibenzoato Cada comprimido bucodispersable contiene 20 mg de olanzapina. Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido bucodispersable contiene 1,60 mg de aspartamo 0,30 mg de sodio metil parahidroxibenzoato de 0,10 mg parahidroxibenzoato de propilo de sodio Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. Forma farmacéutica ZYPREXA 2,5 mg comprimidos: redonda, blanca, comprimidos recubiertos impresos con Lilly y un código numérico de identificación 4112. ZYPREXA 5 mg comprimidos: redondo, comprimidos recubiertos, blancos impresos con Lilly y un código numérico de identificación 4115. ZYPREXA 7,5 mg comprimidos: Ronda , blancos, comprimidos recubiertos impresos con Lilly y un número la identicode 4116. ZYPREXA 10 mg comprimidos: redondas, blancas, comprimidos recubiertos impresos con Lilly y un número la identicode 4117. ZYPREXA 15 mg comprimidos: azul, comprimidos recubiertos, elípticas grabados con Lilly y una numéricos identicode 4415. ZYPREXA 20 mg comprimidos: Rosa, comprimidos recubiertos, elípticas grabados con Lilly y un valor numérico identicode 4420. ZYPREXA VELOTAB 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg comprimidos bucodispersables es de color amarillo, redondo, liofilizados, preparación rápida de dispersión para ser colocado en la boca o, alternativamente, que se dispersa en agua u otra bebida adecuada para la administración. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas La olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en pacientes que han mostrado una respuesta inicial al tratamiento. La olanzapina está indicada para el tratamiento de moderada a severa episodio maníaco. En los pacientes cuyo episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina, olanzapina está indicada para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar (ver sección 5.1). 4.2 Posología y forma de administración Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg / día. episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg en una sola dosis diaria en monoterapia o 10 mg al día en terapia de combinación (ver sección 5.1). La prevención de la recurrencia en el trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada es de 10 mg / día. Para los pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar la terapia para prevenir la recurrencia a la misma dosis. Si se produce un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, el tratamiento con olanzapina se debe continuar (con optimización de la dosis según sea necesario), con una terapia complementaria para el tratamiento de los síntomas del estado de ánimo, como se indica clínicamente. Durante el tratamiento de la esquizofrenia, episodio maníaco, y la prevención de la recurrencia en el trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, sobre la base del estado clínico del paciente dentro del rango de 5-20 mg / día. Un aumento de una dosis mayor que la dosis inicial recomendada es recomendable sólo después de la evaluación clínica adecuada y, en general debe ocurrir a intervalos de no menos de 24 horas. Olanzapina puede administrarse sin tener en cuenta las comidas, ya que la absorción no se ve afectada por los alimentos. una disminución gradual de la dosis debe ser considerado cuando se interrumpe la olanzapina. ZYPREXA VELOTAB comprimido bucodispersable debe ser colocado en la boca, donde se dispersan rápidamente con la saliva, por lo que se puede tragar fácilmente. La eliminación del comprimido bucodispersable intacto de la boca es difícil. Dado que el comprimido bucodispersable es frágil, que debe tomarse inmediatamente después de abrir la ampolla. Alternativamente, se puede dispersar en un vaso lleno de agua u otra bebida adecuada (zumo de naranja, zumo de manzana, leche o café) inmediatamente antes de la administración. Los comprimidos bucodispersables de olanzapina son bioequivalentes a los comprimidos recubiertos de olanzapina, con tasa y grado de absorción similares. Tiene la misma dosis y frecuencia de administración como comprimidos recubiertos con olanzapina. comprimidos bucodispersables olanzapina se pueden usar como una alternativa a la olanzapina comprimidos recubiertos. Una dosis inicial inferior (5 mg / día) no está indicada de rutina, pero debe ser considerada en personas de 65 o más cuando los factores clínicos (ver sección 4.4). Los pacientes con insuficiencia renal y / o hepática una dosis inicial inferior (5 mg) deben ser considerados para este tipo de pacientes. En los casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, Child-Pugh clase A o B), la dosis inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución. La dosis inicial ni el nivel de dosis no es necesario alterar los no fumadores comparación con los fumadores. El metabolismo de la olanzapina puede ser inducida por el tabaquismo. Se recomienda el control clínico y un aumento de la dosis de olanzapina se puede considerar si es necesario (ver sección 4.5). Cuando más de un factor está presente lo que podría dar lugar a un metabolismo más lento (sexo femenino, edad geriátrica, no se permite fumar), se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial. Aumento de la dosis, cuando esté indicado, debe ser conservador en este tipo de pacientes. En los casos en que se considere necesario incrementar la dosis de 2,5 mg, se deben utilizar comprimidos recubiertos de ZYPREXA. (Ver secciones 4.5 y 5.2.) La olanzapina no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Un mayor aumento de peso, alteraciones de lípidos y de prolactina se ha informado en estudios a corto plazo en adolescentes que en los estudios de pacientes adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2). Hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Los pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en los pacientes condición clínica pueden tardar varios días a algunas semanas. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante este período. psicosis relacionada con demencia y / o alteraciones del comportamiento olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis relacionada con demencia y / o alteraciones del comportamiento debido a un aumento de la mortalidad y el riesgo de accidente cerebrovascular. En los ensayos clínicos controlados con placebo (6-12 semanas de duración) de los pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis relacionada con demencia y / o comportamientos perturbados, hubo un aumento de 2 veces en la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina en comparación con los pacientes tratados con placebo (3,5 vs. 1,5, respectivamente). La mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (por ejemplo, neumonía, con o sin aspiración), o por el uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, la incidencia de muerte fue mayor en los tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo. En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (por ejemplo CVAE accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio), incluyendo muertes,. Hubo un aumento de 3 veces en CVAE en pacientes tratados con olanzapina en comparación con los pacientes tratados con placebo (1,3 vs. 0,4, respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo pre-existentes. Edad 75 años y de tipo vascular / mixta demencia fueron identificados como factores de riesgo para CVAE en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de la olanzapina no fue establecido en estos ensayos. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de la psicosis asociada agonista de la dopamina en los pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones fueron comunicados muy frecuentemente y con mayor frecuencia que con placebo (ver sección 4.8), y la olanzapina no fue más eficaz que el placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos, los pacientes se requirió la previa estabilización de la dosis efectiva más baja de los medicamentos contra el Parkinson (agonistas dopaminérgicos) y permanecer en los mismos medicamentos antiparkinsonianos y dosis durante todo el estudio. La olanzapina se inició a 2,5 mg / día y se valora hasta un máximo de 15 mg / día a juicio del investigador. El síndrome neuroléptico maligno (SNM) El SNM es una condición potencialmente peligrosa para la vida asociada con medicamentos antipsicóticos. raros casos identificados como SNM También se han recibido en asociación con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hipertermia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardiaco). Otros signos pueden ser fosfoquinasa elevada creatina, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina deben ser interrumpidos. La hiperglucemia y la diabetes hiperglucemia y / o aparición o exacerbación de la diabetes, ocasionalmente con cetoacidosis o coma, se ha comunicado con poca frecuencia, incluyendo algunos casos mortales (ver sección 4.8). En algunos casos, un aumento previo de peso, se ha informado, que puede ser un factor predisponente. un control clínico adecuado es aconsejable en conformidad con las directrices de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo, de medición de glucosa en sangre al inicio del estudio, 12 semanas después de comenzar el tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido ZYPREXA / ZYPREXA VELOTAB, se deben controlar los signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus deben ser controlados regularmente por el empeoramiento del control de la glucosa. Peso debe controlarse regularmente, por ejemplo, al inicio del estudio, 4, 8 y 12 semanas después de iniciar el tratamiento con olanzapina y trimestral a partir de entonces. alteraciones indeseables en los lípidos se han observado en pacientes tratados con olanzapina en ensayos clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deben tratarse como se considere clínicamente apropiado, particularmente en pacientes con dislipidemia y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido ZYPREXA / ZYPREXA VELOTAB, deben ser controlados regularmente por los lípidos de acuerdo con las directrices de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo, al inicio del estudio, 12 semanas después de comenzar el tratamiento con olanzapina y cada 5 años a partir de entonces. Aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro. experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescribe para los pacientes con hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas. Aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas, ALT, AST frecuencia se ha observado, sobre todo al principio del tratamiento. Se debe tener precaución y el seguimiento organizada en pacientes con niveles elevados de ALT y / o AST, en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática, en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. En los casos donde se ha diagnosticado hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto), el tratamiento con olanzapina se debe interrumpir. Se debe tener precaución en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y / o neutrófilos por cualquier motivo, en pacientes que reciben fármacos que produzcan neutropenia, en pacientes con antecedentes de médula ósea depresión / toxicidad inducida por drogas, en los pacientes con depresión de la médula ósea causados por Las enfermedades concomitantes, la radioterapia o la quimioterapia y en pacientes con condiciones hipereosinofílicas o con enfermedades mieloproliferativas. La neutropenia se ha notificado con frecuencia casos olanzapina y el valproato se utilizan de forma concomitante (ver sección 4.8). La interrupción del tratamiento Los síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos se han notificado en raras ocasiones (0,1) cuando olanzapina de forma repentina. En los ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente significativas QTc (corrección QT Friedericia QTcF 500 ms) fueron poco frecuentes (0,1 a 1) en pacientes tratados con olanzapina, sin diferencias significativas en los eventos cardíacos asociados en comparación con placebo. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc, especialmente en los ancianos, en pacientes con síndrome de QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia. una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso se han notificado casos (1). Una relación causal entre la aparición de tromboembolismo y el tratamiento con olanzapina venosa no se ha establecido. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso, todos los posibles factores de riesgo de TEV por ejemplo, la inmovilización del paciente, se debe identificar y tomar medidas preventivas. Actividad general sobre el SNC Teniendo en cuenta los efectos primarios del sistema nervioso central de la olanzapina, se debe tener precaución cuando se toma en combinación con otros medicamentos de acción central y alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. La olanzapina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. Las convulsiones se han informado de la aparición poco frecuente en los pacientes durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. En estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció con una menor incidencia estadísticamente significativa de la discinesia emergente del tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo, y por lo tanto si se presentan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con olanzapina, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento. se observó hipotensión postural con poca frecuencia en las personas de edad en los ensayos clínicos de olanzapina. Se recomienda que la presión arterial se mide periódicamente en pacientes mayores de 65 años. La muerte súbita cardíaca En informes posteriores a la comercialización con olanzapina, el evento de muerte súbita cardíaca se ha informado en pacientes con olanzapina. En un estudio observacional de cohortes retrospectivo, el riesgo de muerte súbita cardiaca presunta en los pacientes tratados con olanzapina fue aproximadamente el doble de riesgo en pacientes que no utilizan antipsicóticos. En el estudio, el riesgo de olanzapina fue comparable con el riesgo de los antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis combinado. La olanzapina no está indicado para su uso en el tratamiento de niños y adolescentes. Los estudios en pacientes de 13-17 años han mostrado varias reacciones adversas, incluyendo el aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1). ZYPREXA VELOTAB comprimido bucodispersable contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria. ZYPREXA VELOTAB comprimido bucodispersable contiene manitol. metil parahidroxibenzoato de sodio y propil parahidroxibenzoato de sodio Olanzapina comprimido bucodispersable contiene parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo de sodio de sodio. Estos conservantes son conocidos por causar urticaria. En general, pueden producirse reacciones de tipo retardado, como la dermatitis de contacto, pero rara vez, pueden ocurrir reacciones inmediatas con broncoespasmo. comprimidos de ZYPREXA contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa Lapp no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Interacciones potenciales que afectan a olanzapina Ya que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina. La inducción de CYP1A2 El metabolismo de la olanzapina puede ser inducida por el tabaquismo y la carbamazepina, que puede conducir a concentraciones de olanzapina. Sólo incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina se ha observado. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y un aumento de la dosis de olanzapina se pueden considerar si es necesario (ver sección 4.2). La inhibición de CYP1A2 fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, se ha demostrado que inhibe significativamente el metabolismo de la olanzapina. La media de aumento máxima de olanzapina después de fluvoxamina fue del 54 en mujeres no fumadoras y 77 en los hombres fumadores. El incremento medio de la olanzapina AUC fue de 52 y 108, respectivamente. Una dosis inicial más baja de la olanzapina se debe considerar en pacientes que están en tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Una disminución de la dosis de olanzapina se debe considerar si se inicia el tratamiento con un inhibidor del CYP1A2. El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a 60 y debe tomarse al menos 2 horas antes o después de la olanzapina. La fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), no se han encontrado dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o la cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de la olanzapina. El potencial de que la olanzapina afecte a otros medicamentos La olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. La olanzapina no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 in vitro (por ejemplo, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Por lo tanto, se espera ninguna interacción especial, como se ha comprobado en estudios in vivo, donde se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2), o diazepam ( CYP3A4 y 2C19). La olanzapina no mostró interacción cuando se administra conjuntamente con litio o biperideno. La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó que el ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante. Precaución actividad general del SNC debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o medicamentos que pueden causar depresión del sistema nervioso central. No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y la demencia (ver sección 4.4). Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente con medicamentos que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4). 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los pacientes deben comunicar a su médico si se encuentran embarazadas o tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. Sin embargo, ya que la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. los bebés nacidos expuestos a nuevos antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de reacciones adversas, incluyendo extrapiramidales y / o síntomas de abstinencia que pueden variar en severidad y duración después del parto. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria, o trastorno de la alimentación. En consecuencia, los recién nacidos deben ser controlados cuidadosamente. En un estudio en periodo de lactancia, mujeres sanas, la olanzapina se excretan en la leche materna. Exposición media del lactante (mg / kg) en el estado estacionario se estimó en 1,8 de la dosis materna de olanzapina (mg / kg). Los pacientes deben ser no aconseja amamantar a un bebé si están tomando olanzapina. Efectos sobre la fertilidad son desconocidos (ver sección 5.3 para obtener información preclínica). 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a que la olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos de motor. 4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad La mayor frecuencia (observados en 1 de los pacientes) notificaron reacciones adversas asociadas con el uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de la prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), disquinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas (ver sección 4.4), erupción cutánea, astenia, fatiga, pirexia , artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil alta, ácido úrico elevado, alta creatina fosfoquinasa y edema. Lista tabulada de reacciones adversas En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas y las exploraciones por notificaciones espontáneas y en ensayos clínicos. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Los intervalos de frecuencia se definen como sigue: Muy frecuentes (1 / 10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). 1 aumento de peso clínicamente significativa se observó en todas las categorías de base Índice de Masa Corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 47 días), el aumento de peso 25 de su peso corporal inicial con la exposición a largo plazo (al menos 48 semanas) fueron muy frecuentes (64,4, 31,7 y 12,3, respectivamente). 2 El aumento medio en los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales. 3 Observados para niveles en ayunas normales al inicio del estudio (6,2 mmol / l) eran muy comunes. 4 Observados para niveles en ayunas normales al inicio del estudio (7 mmol / l) eran muy comunes. 5 Observados para niveles en ayunas normales al inicio del estudio (2,26 mmol / l) eran muy comunes. 6 En los ensayos clínicos, la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue numéricamente mayor pero sin diferencia estadísticamente significativa con respecto al placebo. los pacientes tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con dosis de haloperidol. A falta de información detallada sobre la historia pre-existentes de los trastornos del movimiento extrapiramidal, agudas y tardías individuales, no puede concluir en que olanzapina produzca menos discinesia tardía y / u otros síndromes extrapiramidales tardíos. 7 Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y vómitos al tratamiento con olanzapina repentinamente. 8 En los ensayos clínicos de hasta 12 semanas, las concentraciones plasmáticas de prolactina excedieron el límite superior del rango normal en aproximadamente 30 de los pacientes tratados con olanzapina con el valor basal de prolactina normal. En la mayoría de estos pacientes las elevaciones fueron generalmente leves, y se mantuvo por debajo de dos veces el límite superior del rango normal. 9 de eventos adversos identificados a partir de los ensayos clínicos en la base de datos integrada de olanzapina. 10 según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos en la base de datos integrada de olanzapina. 11 eventos adversos identificados a partir de la presentación de informes post-comercialización espontánea con la periodicidad que determine la utilización de la Base de Datos Integrada de olanzapina. 12 eventos adversos identificados a partir de la presentación de informes post-comercialización espontánea con frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95 utilizando la Base de Datos Integrada de olanzapina. La exposición a largo plazo (al menos 48 semanas) La proporción de pacientes que tuvieron cambios adversos, clínicamente significativas en la ganancia de peso, glucosa, / LDL / HDL colesterol o triglicéridos totales aumentaron con el tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9-12 meses de tratamiento, la tasa de aumento de la glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 6 meses. Información adicional sobre poblaciones especiales En ensayos clínicos en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el placebo (ver sección 4.4). reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria se observaron comúnmente. En los ensayos clínicos en pacientes con (agonistas dopaminérgicos) inducida por el fármaco asociado con la enfermedad de Parkinson, empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, notificado con mucha frecuencia y con mayor frecuencia que con placebo. En un ensayo clínico en pacientes con manía bipolar, la terapia de combinación con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1 un factor contribuyente potencial podría ser niveles plasmáticos elevados de valproato. La olanzapina administrada con litio o valproato dio lugar a un aumento de los niveles (7 desde el valor basal, en el 39,9 de los pacientes. La olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Aunque no se han realizado estudios clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos , los datos de los ensayos con adolescentes fueron comparados con los de los ensayos en adultos. La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes adolescentes (13-17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas únicamente se han identificado en el corto plazo los ensayos clínicos en pacientes adolescentes. aumento de peso clínicamente significativo (7) parece ocurrir con mayor frecuencia en la población adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. la magnitud de la ganancia de peso y la proporción de pacientes adolescentes que tenía el aumento de peso clínicamente significativo, fueron mayores a largo la exposición - term (al menos 24 semanas) que con la exposición a corto plazo. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Los intervalos de frecuencia se definen como sigue: Muy frecuentes (1/10). Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Aumento de peso 13. Los niveles elevados de triglicéridos 14. aumento del apetito. Frecuentes: Aumento de los niveles de colesterol 15. Muy frecuentes: Disminución de la bilirrubina total, el aumento de la GGT, los niveles plasmáticos de prolactina 16. 13 Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), el aumento de peso 25 de su peso corporal inicial. 14 observado para el ayuno los niveles normales al inicio del estudio (1.467 mmol / l). 15 cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales normales (5,17 mmol / l) eran muy comunes. 16 niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4 de los pacientes adolescentes. La notificación de sospechas de reacciones adversas informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través del Reino Unido o de Irlanda www. mhra. gov. uk/yellowcard: HPRA Farmacovigilancia, Terraza Earlsfort, IRL - Dublín 2, Tel: 353 1 6764971, Fax: 353 6762517 1, página web: www. hpra. ie. e-mail: Signos y síntomas Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (10 incidencia) medsafetyhpra. ie incluyen taquicardia, agitación / agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia desde la sedación hasta el coma. Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son delirio, convulsiones, coma, posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardíacas (2) de los casos de sobredosis, y la parada cardiorrespiratoria. desenlaces fatales se han reportado sobredosis agudas con cantidades bajas como 450 mg, pero la supervivencia también se ha reportado después de una sobredosis aguda de aproximadamente 2 g de olanzapina oral. No existe un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Los procedimientos estándar para la gestión de sobredosis se pueden utilizar (es decir, lavado gástrico, administración de carbón activado). La administración concomitante de carbón activo reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60. tratamiento y seguimiento de las funciones vitales se deben instituir según la situación clínica, con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria sintomática. No utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta, puesto que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión. El control cardiovascular es necesario detectar posibles arritmias. Estrecha supervisión y control médico debe continuar hasta que el paciente se recupere. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: psicolépticos, diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepines, código ATC N05A H03. La olanzapina es un antipsicótico, antimaníaco, y el agente estabilizador del ánimo que demuestra un amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores. En estudios preclínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki e histamina H 1 receptores. Estudios de comportamiento con olanzapina en animales indicaron 5HT, la dopamina, y el antagonismo colinérgico, en consonancia con el perfil de unión al receptor. Olanzapina demostró una afinidad in vitro para serotonina 5HT 2 de receptores de dopamina D2 y mayor 5HT 2 que D2 actividad en modelos in vivo. los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la activación de las neuronas mesolímbico (A10) dopaminérgicas, si bien tienen poco efecto en el cuerpo estriado (A9) vías de señalización implicadas en la función motora. olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, un efecto indicativo de motor efectos secundarios. a diferencia de algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en un test ansiolítico. en una dosis oral única de estudio (10 mg) Tomografía por emisión de positrones (PET) en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una 5HT 2A mayor que la dopamina D2 ocupación del receptor. Además, una emisión de fotón único tomografía computarizada (SPECT) estudio de imagen en pacientes esquizofrénicos reveló que los pacientes con olanzapina presentaron menor que responde estriatal D 2 de ocupación que algunos otros pacientes antipsicóticos ya risperidona, comparable a los pacientes con respuesta a clozapina. En dos de dos con placebo y dos de los tres ensayos controlados con comparador con más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentan síntomas tanto positivos como negativos, la olanzapina se asoció con una mejoría significativamente mayor en negativo, así como los síntomas positivos. En una, doble ciego, multinacional, estudio comparativo de la esquizofrenia, esquizoafectivo y trastornos relacionados, que incluyó 1.481 pacientes con diversos grados de síntomas depresivos asociados (media inicial de 16,6 en la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), un análisis secundario prospectivo de la línea de base hasta el punto final puntuación de cambio demostró una mejoría estadísticamente significativa (p = 0,001) a favor de la olanzapina (-6,0) versus haloperidol (-3,1). En los pacientes con un episodio maníaco o mixto de trastorno bipolar, la olanzapina ha mostrado una eficacia superior a placebo y valproato semisódico (divalproex) en la reducción de los síntomas maníacos más allá de 3 semanas. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de la manía y la depresión a las 6 y 12 semanas. En un estudio de tratamiento de los pacientes tratados con litio o valproato durante un mínimo de 2 semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con litio o valproato) dio lugar a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en monoterapia después 6 semanas. En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban episodio maníaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre el placebo en la variable principal de recurrencia bipolar. La olanzapina también mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio maníaco como a la recaída al episodio depresivo. En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban episodio maníaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego aleatorizados a olanzapina oa litio en monoterapia, la olanzapina fue estadísticamente no inferior a litio en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30.0, 38.3 de litio P 0,055). En un estudio de tratamiento de 18 meses en pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del estado de ánimo (litio o valproato), a largo plazo olanzapina tratamiento en combinación con litio o valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia retraso de la recaída bipolar, definido de acuerdo con los criterios de diagnóstico de síndromes (). los datos de eficacia controlados en adolescentes (edades de 13 a 17 años) se limitan a estudios a corto plazo en la esquizofrenia (6 semanas) y la manía asociados al trastorno bipolar I (3 semanas), con la participación de menos de 200 adolescentes. La olanzapina se utilizó como dosis flexible a partir de 2,5 y que van hasta 20 mg / día. Durante el tratamiento con olanzapina, adolescentes ganaron significativamente más peso en comparación con los adultos. La magnitud de los cambios en el colesterol en ayunas total, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue mayor en los adolescentes que en los adultos. No existen datos específicos sobre el mantenimiento del efecto o la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre la seguridad a largo plazo se limita principalmente a abrir la etiqueta, los datos no controlada. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La olanzapina comprimido bucodispersable es bioequivalente a los comprimidos recubiertos de olanzapina, con tasa y grado de absorción similares. comprimidos bucodispersables olanzapina se pueden usar como una alternativa a la olanzapina comprimidos recubiertos. La olanzapina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas dentro de 5 a 8 horas. La absorción no se ve afectada por los alimentos. La biodisponibilidad oral absoluta con respecto a la administración intravenosa no se ha determinado. La unión a proteínas plasmáticas de olanzapina fue aproximadamente 93 por encima del intervalo de concentración de aproximadamente 7 a aproximadamente 1.000 ng / ml. La olanzapina se une preferentemente a la albúmina ya la glicoproteína-1 ácida. La olanzapina se metaboliza en el hígado por las vías de conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera de sangre del cerebro. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la formación de la N-desmetil y 2-hidroximetil metabolitos ambos mostraron significativamente menos actividad farmacológica in vivo que la olanzapina en estudios con animales. La actividad farmacológica predominante de los padres, la olanzapina. Después de la administración oral, la semivida de eliminación terminal de vida media de olanzapina en voluntarios sanos varió en función de la edad y el género. En ancianos sanos (65 y más) en comparación con sujetos más jóvenes, se prolongó la eliminación promedio de vida media (51,8 frente a 33,8 horas) y se redujo el aclaramiento (17,5 frente a 18,2 l / hr). La variabilidad farmacocinética observada en los ancianos está dentro del rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia de 65 años de edad, la dosificación de 5 a 20 mg / día no se asoció con ningún perfil diferenciado de los eventos adversos. En mujeres, comparando con varones, la eliminación promedio de vida media se prolongó en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y se redujo el aclaramiento (18,9 frente a 27,3 l / hr). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable en mujeres (n 467) como en hombres (n 869). En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina de 10 ml / min) comparados con sujetos sanos, no hubo diferencia significativa en el promedio de vida media de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) o el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l / hr). Un estudio de balance de masas ha demostrado que aproximadamente el 57 de olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de metabolitos. En fumadores con ligera insuficiencia hepática, la media de la semivida de eliminación (39,3 horas) y el aclaramiento fue prolongada (18,0 l / h) se redujo análoga a no fumadores sujetos sanos (48,8 horas y 14,1 l / h, respectivamente). En no fumadores, comparados con sujetos fumadores (machos y hembras), se prolongó la eliminación promedio de vida media (38,6 frente a 30,4 horas) y se redujo el aclaramiento (18,6 frente a 27,7 l / hr). El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los sujetos de edad avanzada en comparación con los jóvenes, en las mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, la magnitud del impacto de la edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento de olanzapina y la vida media es pequeña en comparación con la variabilidad global entre los individuos. En un estudio de los caucásicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones. Adolescentes (edades 13 a 17 años): La farmacocinética de la olanzapina son similares entre los adolescentes y adultos. En estudios clínicos, la exposición media a olanzapina fue aproximadamente 27 mayores en los adolescentes. Las diferencias demográficas entre los adolescentes y adultos incluyen un menor peso medio y un menor adolescentes eran fumadores. Tales factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición promedio observado en los adolescentes. Toxicidad aguda (dosis única) Toxicidad 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los signos de toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos neurolépticos potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación, aumento de peso y depresión. Las dosis letales medias fueron de aproximadamente 210 mg / kg (ratones) y 175 mg / kg (ratas). Los perros toleraron dosis orales únicas de hasta 100 mg / kg sin mortalidad. Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, aumento del ritmo cardíaco, respiración dificultosa, miosis y anorexia. En los monos, las dosis orales de hasta 100 mg / kg causaron un estado de postración y las dosis mayores, de semi-conciencia. En estudios de hasta 3 meses de duración en ratones y hasta 1 año en ratas y perros, los efectos predominantes en depresión del SNC, efectos anticolinérgicos, como alteraciones hematológicas periféricas. efectos reversibles en consonancia con aumento de la prolactina en ratas la disminución del peso de los ovarios y el útero y los cambios morfológicos en el epitelio vaginal y en la glándula mamaria. En los perros con citopenia no hubo efectos adversos sobre las células progenitoras proliferación de la médula ósea. La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. La sedación conducta de apareamiento en las ratas macho. La olanzapina no fue mutagénico o clastogénico en una serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y en vitro e in vivo con mamíferos. Basado en los resultados de estudios en ratones y ratas, se concluyó que la olanzapina no es carcinogénica.
