Sustiva 137

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DESCRIPCIÓN SUSTIVA (efavirenz) es un virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) específico, no nucleósido, inhibidor de la transcriptasa inversa (NNRTI). Cápsulas: SUSTIVA está disponible como cápsulas para la administración oral que contiene ya sea 50 mg, 100 mg, o 200 mg de efavirenz y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, y glicolato de almidón de sodio. La cubierta de la cápsula contiene los siguientes ingredientes inactivos y colorantes: gelatina, laurilsulfato de sodio, dióxido de titanio, y / o de óxido de hierro amarillo. Las cubiertas de las cápsulas también pueden contener dióxido de silicio. Las cápsulas se imprimen con tinta que contiene carmín 40 azul, FDC Blue No. 2, y dióxido de titanio. Tabletas: SUSTIVA está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película para administración oral que contiene 600 mg de efavirenz y los siguientes ingredientes inactivos: croscarmelosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, y lauril sulfato de sodio. El recubrimiento de película contiene Opadry WB. Efavirenz se describe químicamente como (S) -6-cloro-4- (ciclopropiletinil) -1,4-dihidro-4- (trifluorometil) -2H-3,1-benzoxazin-2-ona. Su fórmula empírica es C 14 H 9 ClF3 NO 2 y su fórmula estructural es: El efavirenz es un polvo cristalino blanco a ligeramente rosado con una masa molecular de 315.68. Es prácticamente insoluble en agua (g / ml). Mecanismo de Acción MICROBIOLOGÍA Efavirenz (EFV) es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). actividad EFV está mediada predominantemente por la inhibición no competitiva del VIH-1 de la transcriptasa inversa (RT). VIH-2 RT y ADN polimerasas celulares humanos (alfa), (beta), (gamma), y DGR no son inhibidas por EFV. Actividad antiviral in vitro La concentración de EFV inhibición de la replicación in vitro de cepas de laboratorio adaptado de tipo salvaje y cepas clínicas por 90-95 (IC 90-95) valores de entre 1,7 a 25 nm en líneas celulares linfoblastoides, células mononucleares de sangre periférica (CMSP) y cultivos de macrófagos / monocitos. EFV demostró actividad antiviral contra la mayoría de cepas no clade B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J, N), pero había reducido la actividad antiviral contra los virus del grupo O. EFV demostró actividad antiviral aditivo sin citotoxicidad contra el VIH-1 en cultivo celular cuando se combina con la delavirdina NNRTIs (DLV) y nevirapina (NVP), NRTIs (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina LAM, estavudina, tenofovir, zalcitabina, ZDV zidovudina), inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir IDV, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), y el inhibidor de la fusión enfuvirtida. EFV demostró adición a la actividad antiviral in vitro antagónica con atazanavir. EFV no fue antagónica con adefovir, utilizado para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis B, o ribavirina, se utiliza en combinación con interferón para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C. Resistencia in vitro: el VIH-1 aislados con susceptibilidad reducida a EFV (aumento 380 veces en la IC 90 valor) surgido rápidamente bajo la selección in vitro. la caracterización genotípica de estos virus mutaciones resultantes de las sustituciones de un solo aminoácido o L100I V179D, dobles sustituciones L100I / V108I y sustituciones triples L100I / V179D / Y181C en la RT identificados. Estudios clínicos: aislados clínicos con susceptibilidad reducida in vitro a EFV se han obtenido. Una o más sustituciones de RT en las posiciones aminoacídicas 98, 100, 101, 103, 106, 108, 188, se observaron 190, 225, y 227 en pacientes que no tratamiento con EFV en combinación con IDV, o con ZDV más LAM. se la observa con mayor frecuencia de la mutación K103N. La vigilancia a largo plazo la resistencia (promedio de 52 semanas, rango 4-106 semanas) analizaron 28 de línea de base de comparación y fracaso virológico aislados. Sesenta y uno por ciento (17/28) de estos fallos aislados tenían disminución de la susceptibilidad in vitro EFV con una mediana de cambio de 88 veces en la susceptibilidad EFV (valor IC50) de referencia. La mutación más frecuente NNRTI desarrollar en estos aislados de pacientes era K103N (54). Otras mutaciones NNRTI que se desarrollaron incluyen L100I (7), K101E / Q / R (14), V108I (11), G190S / T / A (7), P225H (18), y M230I / L (11). Resistencia cruzada La resistencia cruzada se ha observado entre los NNRTI. aislados clínicos previamente caracterizadas como EFV-resistentes también fueron fenotípicamente resistentes in vitro a DLV y NVP en comparación con el valor basal. DLV - y / o aislados virales clínicos NVP-resistentes con sustituciones asociadas a resistencia (A98G, L100I, K101E / P, K103N / S, V106A, Y181X, Y188X, G190X, P225H, F227L, o M230L) mostró susceptibilidad reducida a EFV in vitro. Mayor que 90 de los aislados clínicos INTI-resistentes probados in vitro conservaron la susceptibilidad a EFV. Farmacología clínica: Farmacocinética Absorción: Las concentraciones plasmáticas de efavirenz máximas de 1.6-9.1 los aumentos fueron menos que proporcional absorción disminuida sugiere a dosis más altas. En los pacientes infectados por el VIH en estado estable, con una media C máx. C significa min. y la media de AUC fueron proporcionales a la dosis de 200 mg siguiente, 400 mg y dosis diarias de 600 mg. Las concentraciones plasmáticas de tiempo hasta el pico eran aproximadamente 3-5 horas y se alcanzaron concentraciones plasmáticas en estado estacionario en 6-10 días. En 35 pacientes que recibieron 600 mg de SUSTIVA una vez al día, en estado estacionario Cmax fue de 12,9 h. Efecto de los alimentos sobre la absorción oral: cápsulas --Administration de una dosis única de 600 mg de efavirenz cápsulas con un / comida alta en grasa alta en calorías (894 kcal, 54 g de grasa, 54 calorías de la grasa) o una grasa reducida / comida normal calórico (440 kcal, 2 g de grasa, 4 calorías de la grasa) se asoció con un aumento medio de 22 y 17 en efavirenz AUC (infinito) y un aumento medio de 39 y 51 en efavirenz C max. respectivamente, en relación con las exposiciones obtenidos cuando se administran en condiciones de ayuno. (Ver Dosis y vía de administración y precauciones. Información para los pacientes.) Tabletas --Administration de un único comprimido de 600 mg de efavirenz con un / comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 1000 kcal, 500-600 kcal de grasa) se asoció con un aumento del 28 AUC media (infinito) de efavirenz y un aumento del 79 en la Cmax media de efavirenz con respecto a las exposiciones obtenidos en condiciones de ayuno. (Ver Dosis y vía de administración y las precauciones de Información para los pacientes..) Distribución: Efavirenz se une principalmente (aproximadamente 99,5 a 99,75) a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente la albúmina. En el VIH-1 en pacientes infectados (n9) que recibieron SUSTIVA (efavirenz) 200 a 600 mg una vez al día durante al menos un mes, las concentraciones de líquido cefalorraquídeo oscilaron 0,26-1,19 (media de 0,69) de la concentración de plasma correspondiente. Esta proporción es aproximadamente 3 veces mayor que la fracción no unida a proteínas (libre) de efavirenz en plasma. Metabolismo: Los estudios en seres humanos y en estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente por el sistema citocromo P450 a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de estos metabolitos hidroxilados. Estos metabolitos son esencialmente inactivos contra el VIH-1. Los estudios in vitro indican que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables del metabolismo de efavirenz. Efavirenz se ha demostrado que induce enzimas P450, lo que resulta en la inducción de su propio metabolismo. Las dosis múltiples de 200-400 mg por día durante 10 días dio lugar a una medida inferior a la prevista acumulación (22-42 inferior) y una vida media terminal más corto de 40-55 horas (dosis única vida media de 52-76 horas) . Eliminación: efavirenz posee una vida media terminal de 52-76 horas después de la administración de dosis únicas y 40-55 horas después de dosis múltiples. Un estudio de balance de masas de un mes / excreción se llevó a cabo utilizando 400 mg por día, con una dosis de 14 C-etiquetados administrada en el día 8. Aproximadamente el 14-34 del marcador radiactivo se recuperó en la orina y 16-61 se recuperó en las heces. Casi la totalidad de la excreción urinaria del fármaco radiomarcado era en forma de metabolitos. Efavirenz representó la mayor parte de la radioactividad total medida en las heces. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática: La farmacocinética de efavirenz no se han estudiado adecuadamente en pacientes con insuficiencia hepática (ver Precauciones generales.). Insuficiencia renal: La farmacocinética de efavirenz no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, menos de 1 de efavirenz se excreta inalterada en la orina, por lo que el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de efavirenz debería ser mínimo. Género y raza: La farmacocinética de efavirenz en pacientes parecen ser similares entre hombres y mujeres y entre los grupos raciales estudiados. Geriátrica: ver Precauciones. Uso geriátrico. Pediatría: ver Precauciones. Uso pediátrico. Interacción con otros medicamentos (véase también contraindicaciones y precauciones Interacciones con otros medicamentos.): Efavirenz se ha observado in vivo que causan inducción de enzimas hepáticas, lo que aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por el CYP3A4. Los estudios in vitro han demostrado que efavirenz inhibe las isoenzimas P450 2C9, 2C19 y 3A4 con valores de Ki (8,5-17 M) sólo a concentraciones muy superiores a las conseguidas clínicamente. Se espera que los efectos sobre la actividad CYP3A4 ser similar entre 200 mg, 400 mg y 600 mg de dosis de efavirenz. La co-administración de efavirenz con fármacos metabolizados principalmente por 2C9, 2C19 y 3A4 isoenzimas puede dar lugar a concentraciones plasmáticas alteradas del fármaco coadministrado. Se esperaría que los fármacos que inducen la actividad de CYP3A4 para aumentar el aclaramiento de efavirenz resultante reduce su concentración plasmática. Se llevaron a cabo estudios de interacción entre efavirenz y otros medicamentos susceptibles de ser coadministrado o fármacos de uso común como sondas para la interacción farmacocinética. Los efectos de la coadministración de efavirenz en el AUC y la C max se resumen en la Tabla 1 (efecto de efavirenz con otros medicamentos) y en la Tabla 2 (efecto de otros fármacos sobre efavirenz). Para obtener información con respecto a las recomendaciones clínicas ver precauciones. Interacciones con la drogas . Tabla 1: Efecto de Efavirenz en Coadministrado fármaco en plasma Cmax y AUC INDICACIONES Y USO SUSTIVA (efavirenz) en combinación con otros agentes antirretrovirales está indicado para el tratamiento de la infección por VIH-1. Esta indicación se basa en dos ensayos clínicos de al menos un año de duración que demostró una supresión prolongada de ARN del VIH. Descripción de los estudios Estudio 006. un ensayo de etiqueta abierta, SUSTIVA en comparación aleatorizado (600 mg una vez al día) zidovudina (ZDV, 300 mg cada 12 horas) lamivudina (LAM, 150 mg cada 12 horas) o Sustiva (600 mg una vez al día) indinavir (IDV, 1000 mg cada 8 horas) con indinavir (800 mg cada 8 horas) zidovudina (300 mg cada 12 horas) lamivudina (150 mg cada 12 horas). Mil doscientos sesenta y seis pacientes (edad media 36,5 años oscilan 18-81, 60 de raza caucásica, 83 hombres) fueron estudiados. Todos los pacientes fueron efavirenz, lamivudina, INNTI, y PI-ingenua al comienzo del estudio. El recuento de células CD4 basal media fue de 320 células / mm 3 y la línea de base mediana del VIH-1 nivel de ARN fue de 4,8 log10 copias / mL. Los resultados del tratamiento con estándar de ensayo (ensayo límite a 400 copias / mL) a través de 48 semanas y 168 se muestran en la Tabla 3. Los niveles plasmáticos de ARN del VIH se cuantificó con (límite de ensayo de 400 copias / ml) estándar y ultrasensible (límite de ensayo de 50 copias / ml) versiones del ensayo MONITOR AMPLICOR HIV-1. Durante el estudio, la versión 1.5 del ensayo fue introducido en Europa para mejorar la detección del virus de subtipo B no. Tabla 3: Resultados del tratamiento aleatorizado A través de 48 y 168 semanas, el estudio 006 SUSTIVA ZDV LAM N422 a Los pacientes alcanzaron y mantuvieron confirmados de VIH-1 ARN 400 copias / ml hasta la semana 48 o la Semana 168. b Incluye pacientes que rebotaron, los pacientes que se encontraban en estudio en la semana 48 y no pudo alcanzar confirmaron ARN VIH-1 400 copias / mL en el momento de la interrupción, y los pacientes que interrumpieron debido a la falta de eficacia. c Incluye consentimiento retirado, perdió durante el seguimiento, el incumplimiento, no tratada, los datos faltantes, violación del protocolo, la muerte, y por otras razones. Los pacientes con VIH-1 RNA copias / mL 400 que optaron por no continuar en las fases de extensión voluntarios del estudio fueron censurados en la fecha de la última dosis de la medicación del estudio. Para los pacientes tratados con lamivudina SUSTIVA zidovudina, indinavir SUSTIVA, o indinavir lamivudina zidovudina, el porcentaje de respondedores con el VIH-1 ARN 400 copias / mL) sugiere que tanto las tendencias de respuesta virológica y diferencias en la respuesta continúan a través de 4 años. ACTG 364 es un, doble ciego, estudio de 48 semanas controlado con placebo, aleatorizado en pacientes INTI-experimentados que habían completado dos estudios ACTG anteriores. Ciento noventa y seis pacientes (edad media 41 años oscilan 18-76, 74 de raza caucásica, 88 hombres) recibieron NRTI en combinación con Sustiva (efavirenz) (600 mg una vez al día), o nelfinavir (NFV, 750 mg tres veces al día), o SUSTIVA (600 mg una vez al día) con nelfinavir de un modo aleatorio, doble ciego. El recuento de células CD4 basal media fue de 389 células / mm 3 y media basal del VIH-1 nivel de ARN fue 8130 copias / ml. A la entrada en el estudio, todos los pacientes se les asignó un nuevo régimen NRTI de etiqueta abierta, que dependía de su experiencia previa en el tratamiento INTI. No hubo diferencia significativa en el recuento medio de células CD4 entre los grupos de tratamiento el aumento medio global fue de aproximadamente 100 células a las 48 semanas en los pacientes que continuaron con los regímenes de estudio. Los resultados del tratamiento se muestran en la Tabla 4. Los niveles plasmáticos de ARN del VIH se cuantificaron con el VIH-1 MONITOR ensayo AMPLICOR® utilizando un límite inferior de cuantificación de 500 copias / ml. Tabla 4: Resultados del tratamiento aleatorizado Durante las 48 semanas, el estudio ACTG 364 Un análisis de Kaplan-Meier del tiempo hasta el fracaso del tratamiento a través de 72 semanas demuestra una mayor duración de la supresión virológica (ARN del VIH de 500 copias / mL) en los grupos de tratamiento que contiene Sustiva. Contraindicaciones Sustiva (efavirenz) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de sus componentes. SUSTIVA no debe administrarse simultáneamente con astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, o derivados de la ergotamina, porque la competencia de efavirenz por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo de estos fármacos y crear la posibilidad de graves y / o potencialmente mortales eventos adversos (por ejemplo, arritmias cardíacas, sedación prolongada o depresión respiratoria). SUSTIVA no debe administrarse simultáneamente con voriconazol, porque Sustiva disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol (ver Farmacología clínica. Tablas 1 y 2). ADVERTENCIAS ALERTA Entérense de los medicamentos que no deben tomarse con SUSTIVA. Esta declaración también se incluye en las etiquetas de los productos de botella. (Ver contraindicaciones y precauciones. Interacciones. Drogas) Sustiva (efavirenz) no debe ser utilizado como agente único para el tratamiento de la infección por VIH-1 o añadido el como agente único a un régimen que está fallando. Al igual que con todos los otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, virus resistente surge rápidamente cuando efavirenz se administra como monoterapia. La elección de los nuevos agentes antirretrovirales para ser utilizado en combinación con efavirenz deberá tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral cruzada. Los síntomas psiquiátricos: experiencias adversas psiquiátricas graves han sido reportados en pacientes tratados con SUSTIVA. En los ensayos controlados de 1008 pacientes tratados con regímenes que contienen SUSTIVA durante una media de 2,1 años y 635 pacientes tratados con regímenes control durante una media de 1,5 años, la frecuencia de los acontecimientos psiquiátricos graves específicos entre los pacientes que recibieron SUSTIVA o control de regímenes, respectivamente, eran : depresión grave (2.4, 0.9), ideación suicida (0.7, 0.3), los intentos de suicidio no fatales (0,5, 0), el comportamiento agresivo (0.4, 0.5), reacciones paranoides (0,4, 0,3), y las reacciones de manía (0.2, 0.3) . Cuando los síntomas psiquiátricos similares a los mencionados anteriormente se combinaron y se evaluaron como un grupo en un análisis multifactorial de los datos de estudio 006, el tratamiento con efavirenz se asoció con un aumento en la aparición de estos síntomas psiquiátricos seleccionados. Otros factores asociados con un aumento en la aparición de estos síntomas psiquiátricos fueron historial de uso de drogas inyectables, los antecedentes psiquiátricos, y la recepción de la medicación psiquiátrica al comienzo del estudio no se observaron asociaciones similares en ambos grupos de tratamiento y control de SUSTIVA. En el estudio 006, la aparición de nuevos síntomas psiquiátricos graves ocurrió durante todo el estudio tanto para los pacientes tratados con SUSTIVA y tratados con control. El uno por ciento de los pacientes tratados con SUSTIVA descontinuado o interrumpido el tratamiento debido a uno o más de estos síntomas psiquiátricos seleccionados. También ha habido informes posteriores a la comercialización ocasionales de muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico, aunque una relación causal con el uso de SUSTIVA no se puede determinar a partir de estos informes. Los pacientes con reacciones adversas psiquiátricas graves deben buscar evaluación médica inmediata para evaluar la posibilidad de que los síntomas pueden estar relacionados con el uso de Sustiva, y si es así, para determinar si los riesgos de la terapia continuada superan los beneficios (ver Reacciones adversas). Los síntomas nerviosos del sistema: Cincuenta y tres por ciento de los pacientes que reciben tratamiento con SUSTIVA en ensayos controlados reportaron síntomas del sistema nervioso central, en comparación con 25 de los pacientes que recibieron regímenes de control. Estos síntomas incluyen, pero no se limitan a, mareos (28,1), insomnio (16,3), trastornos de la concentración (8.3), somnolencia (7,0), sueños anormales (6.2) y alucinaciones (1.2). Estos síntomas fueron graves en 2,0 de los pacientes, y 2.1 de los pacientes interrumpieron la terapia como resultado. Estos síntomas normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas de tratamiento. Después de 4 semanas de tratamiento, la prevalencia de síntomas del sistema nervioso de al menos moderada severidad varió de 5 a 9 con los pacientes tratados con regímenes que contienen Sustiva y del 3 al 5 en los pacientes tratados con un régimen de control. Los pacientes deben ser informados de que estos síntomas comunes eran susceptibles de mejorar con el tratamiento continuado y no son predictivos de la posterior aparición de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes (ver ADVERTENCIAS. Los síntomas psiquiátricos). La administración a la hora de acostarse puede mejorar la tolerabilidad de estos síntomas del sistema nervioso (ver Reacciones adversas y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Análisis de los datos a largo plazo del Estudio 006 (mediana de seguimiento de 180 semanas, 102 semanas, y 76 semanas para los pacientes tratados con SUSTIVA lamivudina zidovudina, indinavir SUSTIVA, y lamivudina indinavir zidovudina, respectivamente) mostró que, más allá de las 24 semanas de tratamiento, la incidencia de síntomas en el sistema nervioso de nueva aparición entre los pacientes tratados con SUSTIVA fueron generalmente similares a los del grupo de control con indinavir. Los pacientes que reciben tratamiento con SUSTIVA debe advertir a la posibilidad de efectos aditivos del sistema nervioso central cuando SUSTIVA se usa concomitantemente con alcohol o drogas psicoactivas. Los pacientes que experimentan síntomas del sistema nervioso central, tales como mareos, trastornos de la concentración y / o somnolencia deben evitar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria. Interacción con otros medicamentos: El uso concomitante de Sustiva y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) o productos que contengan hierba de San-Johns no se recomienda. La coadministración de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), incluyendo Sustiva (efavirenz), con hierba de San Juan se espera que disminuya sustancialmente las concentraciones NNRTI y puede resultar en niveles subóptimos de efavirenz y conducir a la pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a efavirenz o a la clase de los NNRTI. Reproductiva potencial de riesgo: embarazo categoría D. El efavirenz puede causar daño fetal cuando se administra durante el primer trimestre a una mujer embarazada. Debe evitarse el embarazo en mujeres que reciben tratamiento con SUSTIVA. Siempre anticonceptivos de barrera debe utilizarse en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos hormonales orales u otros). Las mujeres en edad fértil deben someterse a pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento con SUSTIVA. Si se utiliza este fármaco durante el primer trimestre del embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. SUSTIVA debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto, como en las mujeres embarazadas sin otras opciones terapéuticas. A partir de julio de 2004, el Registro de Embarazo Antirretroviral ha recibido informes prospectivos de 237 embarazos expuestos a los regímenes que contenían efavirenz, casi todos los cuales eran exposiciones de primer trimestre (232 embarazos). Los defectos de nacimiento se produjo en 5 de 188 nacidos vivos (exposición en el primer trimestre) y 0 de 13 nacidos vivos (segundo / tercer trimestre de exposición). Ninguno de estos defectos de forma prospectiva fueron reportados defectos del tubo neural. Sin embargo, se han realizado cuatro informes retrospectivos de hallazgos compatibles con defectos del tubo neural, incluyendo mielomeningocele. Todas las madres fueron expuestas a los regímenes que contenían efavirenz en el primer trimestre. Aunque no se ha establecido una relación causal de estos eventos a la utilización de SUSTIVA, defectos similares se han observado en estudios preclínicos de efavirenz. Se han observado malformaciones en 3 de 20 fetos / recién nacidos de monos cynomolgus tratados con efavirenz (frente a 0 de 20 controles concomitantes) en un estudio de toxicidad para el desarrollo. Los monos fueron dosificados embarazadas durante todo el embarazo (días poscoitales 20-150) con efavirenz 60 mg / kg al día, una dosis que dio lugar a concentraciones plasmáticas del fármaco similares a los de los humanos dado 600 mg / día de SUSTIVA (efavirenz). La anencefalia y anoftalmia unilateral se observaron en un feto, se microoftalmia en otro feto, y se observó paladar hendido en un tercer feto. Efavirenz atraviesa la placenta en macacos de Java y produce concentraciones sanguíneas fetales similares a las concentraciones en sangre materna. Efavirenz se ha demostrado que atraviesa la placenta en ratas y conejos y produce concentraciones sanguíneas fetales de efavirenz similares a las concentraciones maternas. Se observó un aumento de la resorción fetal en ratas a dosis de efavirenz que produjeron concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC en ratas hembras equivalentes o inferiores a las alcanzadas en humanos a 600 mg una vez al día de Sustiva. Efavirenz no produjo efectos tóxicos reproductivos cuando se administra a conejas preñadas a dosis que produjeron concentraciones plasmáticas máximas similares a los valores de AUC y aproximadamente la mitad de las alcanzadas en humanos que recibieron 600 mg una vez al día de Sustiva. Antirretroviral Registro de embarazos: Para controlar los resultados fetales de mujeres embarazadas expuestas al Sustiva, un registro de embarazos antirretroviral se ha establecido. Se anima a los médicos que registren sus pacientes llamando al (800) 258-4263. PRECAUCIONES Rash General de la piel: En ensayos clínicos controlados, 26 (266/1008) de los pacientes tratados con 600 mg de SUSTIVA experimentaron erupciones en la piel de nuevo inicio en comparación con el 17 (111/635) de los pacientes tratados en los grupos control. Erupción cutánea asociada con ampollas, descamación húmeda o ulceración se produjo en 0,9 (9/1008) de los pacientes tratados con SUSTIVA. La incidencia de erupción grado 4 (por ejemplo, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson) en los pacientes tratados con SUSTIVA en todos los estudios y el acceso ampliado fue de 0,1. El tiempo medio de aparición de erupción cutánea en adultos fue de 11 días y la duración mediana, 16 días. La tasa de interrupción para el sarpullido en los ensayos clínicos fue de 1,7 (17/1008). SUSTIVA debe interrumpirse en pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. antihistamínicos y / o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Erupción cutánea se observó en 26 de 57 pacientes pediátricos (46) tratados con cápsulas de Sustiva. Un paciente pediátrico con experiencia Grado 3 exantema (erupción confluente con fiebre), y dos pacientes tenían grado 4 erupción cutánea (eritema multiforme). El tiempo medio de aparición de erupción cutánea en pacientes pediátricos fue de 8 días. La profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con SUSTIVA en pacientes pediátricos deben ser considerados (ver Reacciones adversas). Las enzimas hepáticas: En pacientes con antecedentes conocidos o sospechosos de infección por hepatitis B o C y en los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas. En los pacientes con elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de cinco veces el límite superior del rango normal, el beneficio de continuar el tratamiento con SUSTIVA debe sopesarse frente a los riesgos desconocidos de toxicidad hepática significativa (ver Reacciones adversas. Anormalidades de laboratorio). Debido a la extensa metabolismo mediado por el citocromo P450 de efavirenz y la experiencia clínica limitada en pacientes con insuficiencia hepática, se debe tener precaución en la administración de SUSTIVA a estos pacientes. Convulsiones: Las convulsiones se han observado con poca frecuencia en los pacientes que recibieron efavirenz, generalmente en presencia de historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que están recibiendo medicamentos anticonvulsivos concomitantes metabolizados principalmente por el hígado, como la fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, y pueden requerir un control periódico de los niveles plasmáticos. Se debe tener precaución en cualquier paciente con antecedentes de convulsiones. toxicología animal: Se observaron convulsiones no sostenida en 6 de los 20 monos que recibieron efavirenz a dosis que producían valores de AUC en plasma de 4 a 13- veces mayores que los de los humanos a las dosis recomendadas. Colesterol: El monitoreo de colesterol y triglicéridos se debe considerar en los pacientes tratados con SUSTIVA (ver Reacciones adversas). Redistribución de la grasa: La redistribución / acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central, aumento de grasa dorso cervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas, y la apariencia cushingoide se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. Una relación causal no ha sido establecida. Síndrome de reconstitución inmunológica: síndrome de reconstitución inmune se ha informado en pacientes tratados con la combinación de la terapia antirretroviral, incluyendo SUSTIVA. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis carinii, o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento. Información para los pacientes una declaración a los pacientes y los profesionales de la salud se incluye en las etiquetas de los productos de la botella: ALERTA Entérense de los medicamentos que no deben tomarse con SUSTIVA. Un paciente prospecto (IPP) de SUSTIVA está disponible para la información del paciente. Los pacientes deben ser informados de que SUSTIVA no es una cura para la infección por VIH-1 y que pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas con la enfermedad del VIH-1. Los pacientes deben ser informados de que actualmente no existen datos que demuestran que el tratamiento con Sustiva puede reducir el riesgo de transmitir el VIH a otros por contacto sexual o contaminación sanguínea. Los pacientes deben ser advertidos de tomar SUSTIVA todos los días según las indicaciones. SUSTIVA siempre debe ser utilizado en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Los pacientes deben ser advertidos de tomar SUSTIVA con el estómago vacío, preferiblemente antes de acostarse. Tomar SUSTIVA con alimentos aumenta las concentraciones de efavirenz y puede aumentar la frecuencia de eventos adversos. La administración a la hora de acostarse puede mejorar la tolerabilidad de los síntomas del sistema nervioso (ver Reacciones adversas y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Los pacientes deben mantenerse bajo el cuidado de un médico mientras esté tomando SUSTIVA. Los pacientes deben ser informados de que los síntomas del sistema nervioso central incluyendo mareos, insomnio, falta de concentración, somnolencia y sueños anormales, cuando se informa durante las primeras semanas de tratamiento con SUSTIVA. La administración a la hora de acostarse puede mejorar la tolerancia a estos síntomas, y estos síntomas son susceptibles de mejorar con el tratamiento continuado. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de efectos aditivos del sistema nervioso central cuando SUSTIVA se usa concomitantemente con alcohol o drogas psicoactivas. Los pacientes deben ser instruidos que si experimentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria (ver ADVERTENCIAS. Síntomas del sistema nervioso). En los ensayos clínicos, los pacientes que desarrollan síntomas del sistema nervioso central no eran más propensos a desarrollar posteriormente síntomas psiquiátricos (ver ADVERTENCIAS. Los síntomas psiquiátricos). Los pacientes también deben ser informados de que los síntomas psiquiátricos graves, como la depresión grave, intentos de suicidio, comportamiento agresivo, delirios, paranoia y síntomas de tipo psicótico también se han reportado con poca frecuencia en pacientes que reciben tratamiento con SUSTIVA. Los pacientes deben ser informados de que si experimentan reacciones adversas psiquiátricas graves que deben buscar una evaluación médica inmediata para evaluar la posibilidad de que los síntomas pueden estar relacionados con el uso de Sustiva, y si es así, para determinar si es necesaria la interrupción del tratamiento con SUSTIVA. Los pacientes también deben informar a su médico de cualquier historial de enfermedad mental o abuso de sustancias (ver ADVERTENCIAS. Los síntomas psiquiátricos). Los pacientes deben ser informados de que otro efecto secundario común es el exantema. Estas erupciones generalmente desaparecen sin ningún cambio en el tratamiento. En un pequeño número de pacientes, erupción puede ser grave. Los pacientes deben ser advertidos de que deben ponerse en contacto con su médico inmediatamente si desarrolla una erupción cutánea. Las mujeres que reciben SUSTIVA deben ser instruidos para evitar el embarazo (ver ADVERTENCIAS. Potencial de Riesgo Reproductivo). Una forma de anticonceptivos de barrera debe utilizarse siempre en combinación con otros métodos anticonceptivos, incluyendo la anticoncepción hormonal oral u otra, porque los efectos de efavirenz sobre los anticonceptivos hormonales no están completamente caracterizados. Las mujeres deben comunicar a su médico si se queda embarazada mientras toma SUSTIVA. Si se utiliza este fármaco durante el primer trimestre del embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, debe ser informada del daño potencial para el feto. SUSTIVA puede interactuar con algunos medicamentos, por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos de que informe a su médico sobre el uso de cualquier medicamento con receta, medicamentos sin receta, o productos a base de hierbas, especialmente hierba de San Juan. Los pacientes deben ser informados de que la redistribución o acumulación de grasa corporal pueden ocurrir en pacientes que reciben terapia antirretroviral y que la causa y la salud a largo plazo efectos de estas condiciones no se conocen en este momento. Interacción con otros medicamentos (ver también Contraindicaciones y Farmacología clínica. Interacciones con otros medicamentos) Efavirenz se ha demostrado in vivo para inducir CYP3A4. Otros compuestos que son sustratos del CYP3A4 pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se coadministra con Sustiva (efavirenz). Los estudios in vitro han demostrado que efavirenz inhibe 2C9, 2C19 y 3A4 isoenzimas en el rango de las concentraciones plasmáticas de efavirenz observados. La co-administración de efavirenz con fármacos metabolizados principalmente por estas isoenzimas puede dar lugar a concentraciones plasmáticas alteradas del fármaco coadministrado. Por lo tanto, deberá ajustarse la dosis pueden ser necesarios para estos fármacos. Los fármacos que inducen la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina fenobarbital) se esperaría que aumentar el aclaramiento de efavirenz resultante reduce su concentración plasmática. interacciones medicamentosas con SUSTIVA se resumen en la Tabla 5. Tabla 5 a. Los medicamentos que no deben co-administrarse con Sustiva Otros fármacos: En base a los resultados de los estudios de interacción de fármacos (ver tablas 1 y 2), no se recomienda un ajuste de la dosis de SUSTIVA está dada por la siguiente: antiácidos / hidróxido de aluminio y magnesio, azitromicina, cetirizina, famotidina, fluconazol, lamivudina, lorazepam, nelfinavir, paroxetina, y zidovudina. Los estudios específicos de interacción de fármacos no se han realizado con Sustiva y NRTI aparte de lamivudina y zidovudina. Clínicamente no se esperan interacciones significativas, pues los NRTI se metabolizan a través de una ruta diferente a efavirenz, y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones y ratas se llevaron a cabo con efavirenz. Los ratones se dosificaron con 0, 25, 75, 150, o 300 mg / kg / día durante 2 años. La incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares y los adenomas bronquiales / alveolares pulmonares se incrementaron por encima del fondo en las mujeres. Aumentos en la incidencia de tumores por encima del fondo se observaron en los varones. En estudios en los que las ratas se les administró efavirenz en dosis de 0, 25, 50 ó 100 mg / kg / día durante 2 años, no se observaron aumentos en la incidencia de tumores por encima del fondo. La exposición sistémica (basada en las AUC) en ratones fue de aproximadamente 1,7 veces la de los humanos que recibieron la dosis de 600 mg / día. La exposición en ratas fue menor que en los seres humanos. El mecanismo de la potencial carcinogénico es desconocida. Sin embargo, en los ensayos de toxicología genética, efavirenz no mostró evidencia de actividad mutagénica o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo. Estos ensayos de mutación bacteriana incluidos en S. typhimurium y E. coli. ensayos de mutación de mamífero en células de ovario de hámster chino, ensayos de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos de sangre periférica o células de ovario de hámster chino, y un ensayo de micronúcleo de médula ósea in vivo ósea de ratón. Dada la falta de actividad genotóxica de efavirenz, la relevancia para los seres humanos de los tumores en los ratones tratados con efavirenz no se conoce. Efavirenz no afectó el apareamiento o la fertilidad de ratas macho o hembra, y no afectó a los espermatozoides de las ratas macho tratadas. El comportamiento reproductivo de las crías de ratas hembra que recibieron efavirenz no se vio afectada. Como resultado de la rápida eliminación de efavirenz en ratas, las exposiciones sistémicas del fármaco obtenidos en estos estudios eran equivalentes o inferiores a los alcanzados en los seres humanos que recibieron dosis terapéuticas de efavirenz. Embarazo Embarazo Categoría D: Ver ADVERTENCIAS. Potencial de riesgo reproductivo. Madres lactantes Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH. Aunque no se sabe si efavirenz se secreta en la leche humana, efavirenz se secreta en la leche de ratas lactantes. Debido a la posibilidad de transmisión del VIH y el potencial de efectos adversos graves en los lactantes, las madres deben ser instruidos para no dar el pecho si están recibiendo Sustiva (efavirenz). Uso Pediátrico ACTG 382 es un estudio en curso de etiqueta abierta en 57 pacientes pediátricos con experiencia-NRTI para caracterizar la seguridad, farmacocinética y actividad antiviral de SUSTIVA en combinación con nelfinavir (20-30 mg / kg tres veces al día) y el INTI. La edad media fue de 8 años (rango 3-16). SUSTIVA no se ha estudiado en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesen menos de 13 kg. A las 48 semanas, el tipo y la frecuencia de reacciones adversas fue generalmente similar a la de los pacientes adultos con la excepción de una mayor incidencia de erupción, que se informó en 46 (26/57) de los pacientes pediátricos en comparación con 26 de los adultos, y una mayor frecuencia de grado 3 o 4 erupción reportada en 5 (3/57) de los pacientes pediátricos en comparación con el 0,9 de los adultos (ver Reacciones adversas. La Tabla 7). La dosis inicial de SUSTIVA fue de 600 mg una vez al día, ajustada al tamaño del cuerpo, en función del peso, apuntando a los valores de AUC en el rango de 190 a 380 h. Sustiva puede reiniciarse en pacientes que interrumpen el tratamiento debido a la erupción. SUSTIVA debe interrumpirse en pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. Diecinueve pacientes que suspendieron la nevirapina debido a la erupción han sido tratados con SUSTIVA. Nueve de ellos se presentó erupción leve a moderada mientras recibían tratamiento con SUSTIVA, y dos de estos pacientes abandonaron debido a la erupción. Se recomienda que SUSTIVA tomarse con el estómago vacío, preferiblemente antes de acostarse. Su médico y farmacéutico tienen una lista de los componentes inactivos. Puede hacerles daño.